几十年来，阿尔茨海默病的研究一直聚焦于β-淀粉样蛋白。但如果真正的元凶另有其人，或者说，我们对这场疾病的理解从一开始就走偏了呢？

今天，我们将目光投向这场科学争议的核心：Tau蛋白。它究竟是导致我们记忆丧失的“主犯”，还是仅仅是在犯罪现场收拾残局的“旁观者”？我们将深入一个发生在哥伦比亚的真实故事——一个携带早发性阿尔茨海默病基因的庞大家族，却出现了两位几乎不受影响的“奇迹”病人。她们的经历不仅挑战了传统的致病理论，更将Tau蛋白推上了审判台。

在本期节目中，我们将带您深入这场科学辩论的风暴中心。我们不仅会探讨Tau蛋白在维持神经元“骨架”中的已知作用，更会深入挖掘为何这样一个重要的蛋白缺失后似乎又无伤大雅的深层矛盾。同时，我们还会全面梳理靶向Tau蛋白的各种前沿治疗方式——从精准制导的“抗体药物”，到从源头抑制的“基因疗法”，再到充满奇思妙想的“疫苗策略”，看看人类在这场与顽固蛋白质的斗争中，究竟走到了哪一步。

这是带有时间戳的播客内容大纲：

(01:54) 为什么现在许多业内人士认为Tau比Aβ更重要

(05:58) Tau蛋白与认知能力下降的更强关联

(09:47) “奇迹”病人与保护性基因: ApoE Christchurch和Reelin

(24:03) 作为稳定神经元内部的“骨架”，Tau蛋白在细胞中竟然可有可无？

(30:43) Tau蛋白的信号调节: 调节大脑节律、睡眠周期和突触功能

(37:55) 针对Tau蛋白的主要治疗策略

(38:39) 1. 抗体疗法: 用于清除Tau蛋白的单克隆抗体

(44:11) 2. 主动免疫: 通过疫苗促使身体自身产生对抗Tau蛋白的抗体。

(45:26) 3. 从源头上减少Tau蛋白的产生: Biogen的反义寡核苷酸（ASO）药物

(46:17) 4. 靶向Tau蛋白的有害修饰（PTM）:锂是否能防止Tau蛋白沉积？

(49:28) Tau蛋白究竟是病因还是仅仅是疾病的结果？

Reference 

1. ​Ossenkoppele, R., Pichet Binette, A., Groot, C. et al. Amyloid and tau PET-positive cognitively unimpaired individuals are at high risk for future cognitive decline. Nat Med 28, 2381–2387 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02049-x
2. ​Arboleda-Velasquez, J.F., Lopera, F., O’Hare, M. et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med 25, 1680–1683 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0611-3
3. ​Lopera, F., Marino, C., Chandrahas, A.S. et al. Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med 29, 1243–1252 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3
4. ​Aron, L., Ngian, Z.K., Qiu, C. et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature 645, 712–721 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09335-x

👥 本期嘉宾介绍

🔬 可思叮：系统生物学博士，专注于高通量组学与疾病机制解析。目前在湾区一家生物技术公司从事科研工作，热衷于利用大数据解决生物医学难题

🧠 小水博士：博士后研究员，研究神经退行性疾病中的细胞死亡机制，擅长干细胞类器官建模与活细胞成像。最近开始深度研究 AI 在生物医学中的应用。

🧪 小橙：生物物理学博士，专注蛋白质与小分子相互作用。目前致力于蛋白降解剂的开发，希望推动AI在临床医学中的应用。

🧬 JK：癌症生物学博士，目前专注基因编辑技术与新型癌症疗法，致力于开发更精准的生物医药工具。