️ Episódio 8 : Uma Referência de Variação Estrutural para Genética Médica e de Populações Neste episódio do Base por Base, apresentamos o estudo de Collins et al. (2020) publicado na Nature, que descreve o gnomAD-SV, um recurso de referência de variantes estruturais construído a partir de milhares de genomas humanos de alta cobertura e diversas ancestralidades. O artigo detalha um pipeline multi-algorítmico para descoberta e genotipagem de SVs, avalia padrões de seleção natural sobre essas variantes em regiões codificadoras e não codificadoras, e explora as implicações de SVs em estudos de associação de traços e na prática clínica . Principais destaques do estudo:O gnomAD-SV integrou dados de 14.891 genomas com cobertura média de 32×, detectando 433.371 SVs resolvidos e retendo 335.470 de alta qualidade, o que corresponde a uma mediana de 7.439 SVs por genoma .O pipeline multi-algorítmico combinou quatro tipos ortogonais de evidência para capturar seis classes canônicas de SVs e 11 subclasses complexas, e obteve confirmação de 94% dos pontos de quebra por meio de sequenciamento de longa leitura .Análises de segregação mendeliana, equilíbrio de Hardy–Weinberg (86% dos SVs) e desequilíbrio de ligação com variantes curtas revelaram conformidade com expectativas demográficas, incluindo maior diversidade em populações africanas e níveis elevados de homozigozia em asiáticos orientais .Para quantificar seleção natural sobre SVs, foi desenvolvida a métrica APS que ajusta por tamanho, classe e contexto genômico; isso evidenciou forte seleção purificadora contra SVs que afetam genes e elementos regulatórios, mesmo em casos de alterações parciais de regiões cis .Em associação de traços, 15.634 SVs comuns apresentaram desequilíbrio de ligação forte (R² ≥ 0,8) com variantes de GWAS conhecidas, indicando potenciais SVs causais em loci cardiometabólicos e confirmando frequências de portadores de CNVs patogênicos compatíveis com dados do UK Biobank . Conclusão:O gnomAD-SV estabelece um referencial abrangente e robusto para interpretação de variantes estruturais em pesquisas populacionais e aplicações clínicas, ampliando a capacidade de detectar e caracterizar SVs relevantes em estudos de genética médica e traços complexos . Referência:Collins, R. L., Brand, H., Karczewski, K. J., et al. (2020). A structural variation reference for medical and population genetics. Nature, 581, 444–451. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2287-8 Licença:Este episódio é baseado em um artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Atribuição 4.0 Internacional (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/