️ Episódio 6: TRMT1 em Foco — Quando a Modificação de tRNA Faz a Diferença no Neurodesenvolvimento Neste episódio do Base por Base, mergulhamos no trabalho de Efthymiou et al. (2025) publicado no American Journal of Human Genetics, que revela como variantes bialélicas no gene TRMT1, enzima responsável pela formação de N²,N²-dimetilguanosina em tRNAs, levam a um distúrbio neurodesenvolvimental caracterizado por atraso global de desenvolvimento, deficiência intelectual e manifestações neurológicas diversas. A partir da análise genética de 43 indivíduos de 31 famílias, combinada a estudos funcionais em células humanas e modelo de zebrafish, os autores desvendam os mecanismos moleculares que conectam a perda de modificações de tRNA à patologia clínica. Principais destaques do estudo:O amplo coorte internacional inclui 43 indivíduos de 31 famílias com variantes patogênicas bialélicas em TRMT1 — entre elas missense, nonsense, frameshift e de sítio de splicing — que segregam com atraso no desenvolvimento psicomotor e deficiência intelectual .Análises em repórteres minigene demonstraram que mutações em sítios de splicing provocam emendas aberrantes do pré-mRNA, resultando em perda de proteína ou produção de isoformas truncadas .Ensaios de imunoblot em fibroblastos de pacientes confirmaram níveis drasticamente reduzidos ou ausentes de TRMT1, enquanto uma variante missense instabilizou a proteína, sugerindo efeitos distintos na estabilidade protéica .Técnicas de extensão de primer e cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa demonstraram deficiência na modificação m²,²G de tRNAs, evidenciando perda de função enzimática em células humanas .No modelo de zebrafish knockout para trmt1, observou-se atraso no desenvolvimento, alterações na expressão gênica associadas a vias de ciclo celular, resposta imune e neurodegeneração, além de anomalias morfológicas e comportamentais que espelham o quadro humano . Conclusão:Efthymiou et al. inauguram uma nova compreensão sobre a importância das modificações de tRNA no desenvolvimento neurológico, mostrando que a perda de atividade de TRMT1 não apenas interrompe etapas críticas da tradução proteica, mas desencadeia cascatas moleculares que culminam em desordens neurodesenvolvimentais. Este estudo estabelece bases para o desenvolvimento de diagnósticos genéticos e potenciais intervenções voltadas à restauração de modificações de tRNA. Referência:Efthymiou, S., Leo, C. P., Deng, C., et al. (2025). Bi-allelic pathogenic variants in TRMT1 disrupt tRNA modification and induce a neurodevelopmental disorder. American Journal of Human Genetics, 112, 1117–1138. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2025.03.015 Licença:Este episódio baseia-se em artigo de acesso aberto publicado sob a licença Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) – https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/