Megatherium americanum era uno de los mayores perezosos terrestres, con una longitud de seis metros, una altura en la cruz de cerca de dos metros y un peso de unas cuatro toneladas. La cabeza es relativamente pequeña, parecida a la de un oso, con el hocico estrecho. El labio superior es largo y prensil, como el del rinoceronte negro, capaz de asir y arrancar hojas y ramas. Los dientes, grandes, crecen durante toda la vida; carecen de esmalte y tienen crestas afiladas que encajan entre sí y se afilan unos con otros, como los de los roedores. Solo tiene diez en la mandíbula superior y ocho en la inferior. Los músculos de las mandíbulas son fuertes, y el cerebro es pequeño. Las patas delanteras, más esbeltas que las traseras, terminan en manos con garras de unos treinta centímetros de largo en los tres dedos centrales.