看一下在专家会上数据是如何被分析看待的。 从药物审批看，最关键的数据一般是来自临床试验。辉瑞做的免疫桥接试验在正常情况下会是关键研究了。 FDA对专家们的提问也是说基于这个免疫桥接试验。但免疫桥接是否足以确认增强针的有效性安全性是被质疑的。为什么呢？因为这个仅有抗体数据。抗体数据对应多少有效性呢？这是未知的。然后这个免疫桥接试验是300多人，还全是18岁以上，老年人只有十几个，安全性足够吗？ 因为辉瑞申请的是16岁以上，现在年轻男性接种mRNA第二针后心肌炎风险更高。你试验全是18岁以上，现在怎么能说对16岁上都适用呢？实际上整个人数都有点少，也被专家们提到。 所以最后FDA是要求专家们考虑增强针的整体数据，不拘泥于这个免疫桥接试验。这种临床试验不足的问题，也是申请为什么被改成EUA的重要因素。 跳开免疫桥接试验，对增强针支持最有利的证据来自以色列的数据。但以色列看到的情况与美国差很远，比如美国这里重症防护仍然非常好，以色列有不少住院的是接种完疫苗的。如果说以色列接种早，美国不少人接种也早，Delta在两个国家都早就占主导了。美国即便有延迟，延迟能有多久呢？毕竟重症维持已经观察到很久了。因此以色列的数据未必具有适用性。 此外，即便以色列的数据，也是基于60岁以上的人群。这也导致了为什么最后专家们普遍认为应该限制在老年人。辉瑞在被问道第三针安全性时经常指向以色列的安全性数据，但问题是mRNA疫苗的心肌炎风险是年轻人多，以色列现在打第三针的数据主要是60岁，没法借鉴。 以色列的第三针有效，跟踪时间只有几周，带来了第三针到底维持多久的问题。如果是高危人群，那么你可以说这些人风险太大了，维持一天是一天，但要推广到所有人群，这种想法就不合适了。 其它各种疫苗有效性的观察都没有太多可以支持增强针使用的。即将离职的一位FDA官员Philip Klaus在提问环节现场算了遍辉瑞与Kaiser合作的疫苗有效性跟踪，当场指出它们说的疫苗有效性下降不合理。为什么呢？他直接点了辉瑞的名，说我拿你们的数据算了一下，从第二针接种完算起，疫苗有效性是90以上的。你为什么能说后期有效性只有60不到了？你要是有几个月是60不到的有效性，你怎么维持整个时间段是90的。Kaiser的人被辉瑞拉出来解释了一下。这个FDA官员不依不饶，直接说你再来算一下你只打一针的有效性，那个就50多，你的意思是你第二针打了和白打一样吗？你第二针都没增强吗？这可能吗？当时绝对是高光时刻，基本属于把辉瑞与Kaiser的代表摁在地上摩擦了一遍。 他其实提出了很重要的一点，很多这些观察性研究，涉及到复杂的统计建模，需要排除各种干扰因素。Kaiser的研究FDA都没有独立验证分析过的，辉瑞挑了很多这样的研究来支持增强针，有投机取巧之嫌。 这也与另一位英国专家介绍的疫苗有效性观察部分有呼应，即跟踪疫苗有效性并不容易，很多研究都有各种bias，要仔细鉴别。这也适用于以色列的数据。虽然FDA强烈建议与会者参考以色列数据，但太多差异与疑问没法解决，这种劝说显然不具备说服力。 FDA的数据分析也提到了很多分析的局限性。比如辉瑞三期临床试验揭盲后的安慰剂组与疫苗组交叉，分析接种5个月与10个月差异。在三期临床试验阶段疫苗接种组60%以上人也是跟踪了4个月以上，感染率是每1000人天，对应12.6例。但在揭盲后的交叉试验里，接种短于四个月的，每1000人天对应有43例，远高于三期临床试验里看到的风险。5个月那批对应的是51， 10个月对应73。可见除了时间，其它因素可能也会影响感染风险，甚至影响更大。所以这些分析都要考虑其可能的局限性 上述只是整个会议分析的一部分。但从这些可以看出，虽然可以找出一些支持增强针的证据，但充分性是非常有限的。反倒对于美国来说，大量的证据显示增强针还不是一个普遍必要。 最后再说一些科学原理争论与收益风险分析。 一个是为什么观察到疫苗有效性下降。这个可能有两个因素，一个是时间，另一个是突变。这两个现在是没法区分的。很有意思的是辉瑞在想办法往时间上靠。比如Kaiser的研究为什么它拿出来当最主要证据，因为这个研究发现无论是不是Delta，有效性随时间都下降了，而且相对非Delta，Delta没有导致更多下降。 为什么辉瑞要强调时间因素？因为如果是突变引发的改变，一个自然的问题是你为什么不去做个针对突变的疫苗。但这样它现在卖不了增强针了啊。所以要往时间靠。但它往时间靠也引发了问题。一个是大家不买账。以色列的专家还特别强调了Delta影响很大，不是光是时间问题。另外一个是如果你说是时间影响的，增强针后也会有时间问题啊。你增强能持续的时间是多久？这个你回答不了。你观察到的抗体增强，如果要考虑时间，还有多少意义？所以最后这个提法没得到太多认同。 另一个是增强针的机理问题。第三针数据主要是抗体，一个问题是除了抗体还有什么。比如记忆细胞，细胞免疫。不少专家都提出第三针对这些有什么影响，以及这些对重症防护的影响。辉瑞没有这方面的数据，它的理论是抗体更关键，特别是对感染防护。辉瑞的准备有点仓促。因为明显第三针主要以重症防护为标准，而从原理上来说，免疫记忆与细胞免疫对重症能起很好的作用，所以强调抗体作用有偏颇。专家们其实想知道的是第三针能不能完善免疫记忆。现在一些研究显示第二针免疫记忆非常完全，这就让第三针除了抗体外的收益可疑。然后辉瑞就说疫苗两针后记忆细胞非常好，被专家抓出来说，你说记忆反应很好，但这不就和你说的疫苗有效时间短矛盾了。 在如此依赖抗体的情况下，专家也提出了你有任何证据指出抗体低到什么程度，保护有问题了吗？结果辉瑞说没有。特别提到三期试验里突破性感染没看到与抗体有关。这个和Moderna的发现不一样，有点奇怪。你那么强调抗体，至少也在这方面准备稍微充分一些。以色列之前有医护突破感染研究显示还是有一定关联的。强调抗体也带来了抗体维持多久的问题，因为抗体肯定会下降，你又没数据说第三针抗体维持多久，都有点一问三不知了。这些也反应出科学界对增强针希望有更好的机理研究。辉瑞的行为有点只做到最低标准来碰运气的感觉。 现在疫苗最重要的作用，对美国来说是防护重症，这点其实对其它绝大多数国家也是一样的。在大量的数据表面已有疫苗接种在美国仍然防护重症很好，甚至基本没有变化时，增强针的收益是难以明确的。这一点被多位专家提及。而风险一块，特别是年轻人的心肌炎风险，又是未知的，这是专家们大比例反对全民增强针的主要原因。 增强针的收益风险考虑不能是打增强针与没打疫苗的比，而是与打了疫苗但没打增强针的比。辉瑞在正式投票前看很多专家提到年轻人的心肌炎，说虽然不知道打增强针的心肌炎风险，但从打疫苗后的心肌炎看，风险远不如得新冠来的大，对所有年龄都是收益大于风险。这就是偷换概念，立刻被CDC的专家纠正，因为对所有年龄收益大于风险，是基于与没打疫苗比。增强针的收益风险，要考虑的是，对于一个已经打过疫苗的人，再打一针，第三针新的心肌炎风险与增强针带来的进一步的防护重症或感染的收益，这二者是怎么比的。对于一个已经打过疫苗的人，特别是年轻人，增强针进一步带来的收益很可能是有限的，因为前两针已经可以防护很好了，所以这时候很难说收益一定大于风险。 期望值也很关键。美国的主要转播来自于未接种疫苗的人，增强针是根本不会碰这一块的。有几位专家提到了，施打增强针，对整个疫情的帮助是会非常有限的，我们要传达的最主要信息还是大家尽快接种疫苗。一位专家也问了CDC，如果把现有疫苗覆盖率提高了，我们是不是就能控制疫情了，为什么这么问，因为如果疫苗覆盖率提高还解决不了问题，那么增强针才值得讨论，否则你不就是再舍近求远吗？CDC的专家比较婉转，没有做太多猜测，但提到了现在的疫苗接种率是不行的，主要传播还在没接种的人，需要提高接种率，而且疫苗可能也没法单独解决问题，还是会需要戴口罩与社交距离。 从这些来回反复的分析讨论也能看出来，增强针还缺乏强有力的证据，而且实际作用对于美国的现状，甚至对绝大多数国家而言，作用也可能非常有限。在这种情况下，限制在高危人群，这个投票结果是更合理的选择。 浪费太多时间在试图推广增强针上是本末倒置。像FDA的专家会，FDA的Peter Marks专门提到今天只考虑增强针的科学性，不考虑全球疫苗供应，具体实施难度等。但考虑科学性就要考虑风险收益，即便不考虑全球情况，单独看美国，甚至再缩小到FDA的优先级别。那么增强针，特别是辉瑞的增强针都应该是排不上号的。为什么？因为现在还有12岁以下的小孩没有疫苗，这是不少人没有疫苗可打，应该是FDA首要关注的。然后12-17岁美国仍然只有辉瑞，Moderna的还没批，增加可选的疫苗也是有意义的。再然后，完全批准的只有辉瑞，一样，增加可选择性，很多人万一就是不喜欢辉瑞呢？所以Moderna的完全审批也应该重于辉瑞的增强针。即便上面这些都解决了，排到增强针了，一些研究显示强生的保护更弱一些，它还就是一针，所以强生的增强针排序应该要优于或至少不次于辉瑞的。 现在我们浪费太多时间与精力在辉瑞的问题上面，是属于被别人牵着鼻子走，是很愚蠢的。希望这次非常明确的投票结果，可以明确增强针的必要标准，也可以再度明确防疫的轻重缓急问题，让美国这里防疫的重心再度回到正轨上来。