1. 增强针的目的 如今有两个变数可能对新冠疫苗的有效性产生负面影响，一是随着时间推移，疫苗的保护作用可能出现下滑，另一个是病毒突变，现在Delta已经在全球多地成为最主要的病毒株，针对原始病毒株研发的疫苗对Delta这样的突变株有效性或许有降低。 从新冠疫苗的作用看，防护重症是更基本的，也是更为重要的。从现有数据看，mRNA疫苗在接种时间与Delta突变株的双重作用下，防止感染与轻症的有效性可能出现了一定下滑，但防护重症的作用仍然非常稳定。这就让现在提出增强针的必要性很有争议。今天在这个必要性的问题外，更多想讨论一下增强针的效果怎么样。因为现在大家经常能看到新闻上说，某某疫苗打了第三针后抗体增加很多倍。这些效果该怎么看？然后，第三针隔几天出一个疫苗的数据，到底现在有那些是有数据，不同疫苗间有没有共同特点。我觉得这个可能是大家非常关心的话题，也值得理一下。 2.增强针的效果 现在关于增强针效果都是基于抗体的增加。辉瑞现在向FDA申请了第三针的使用。具体数据还没有公布，研究是306人，年龄在18-55岁，在接种完两针后的4.8-8个月间接种第三针，之后平均跟踪了2.6个月。中和抗体滴度在第三针后一个月，是第二针后的3.3倍。 Moderna其实之前就发表了它们6个月后半剂量的第三针结果。如果看对D614G这种类似原始病毒株的中和，那么第二针后7天中和抗体滴度是1500左右，打了第三针后两周是4500左右，也是差不多三倍的样子。这是用原始疫苗的半剂量，用针对Beta的新疫苗，结果也是类似的这两组人每组是20人。 强生也刚公布了打第二针增强针的数据。这是17人，18-55岁，研究的人很少。其实是长期观察抗体变化的一部分。它观察到的中和抗体长期变化和我们目前已知的mRNA疫苗很不一样。虽然人数很少，但强生观察到的是总抗体和中和抗体滴度在8个月内都没有显著变化。在6个月接种第二针后，结合抗体增加到第一针后的9倍。但还有另一组人，18--55岁50人，65以上25人，他们是打了四分之一剂量的第二针，抗体增加6-8倍。 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.25.21262569v1.full.pdf+html 阿斯利康其实也有第三针的数据，它是有90人，接种完两针后又接种第三针，中和抗体比第二针后高峰增加了一倍。不过这个不是像其它研究间隔半年这种，每天有提具体间隔。但也显示第三针可以增加抗体 https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3873839 灭活疫苗国药和科兴都有做第三针的效果，而且国内现在也提出特殊人群隔6个月要打第三针，所以这个数据也很有必要看一下。科兴的试验也是55岁以下，每一组有60人。如果前两针间隔14天，打完第二针后14天，中和抗体滴度是30左右，如果间隔28天，中和抗体滴度是40-50。 这两种不同间隔，6个月后打第三针，打完两周后中和抗体滴度都是140左右。要注意打之前中和抗体只有4-6了。 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.23.21261026v1.full 从这些研究可以看出，第三针增加抗体滴度这个问题不大。不过有两个问题是悬而未决的，增加的抗体能不能转换到实际保护作用，以及增加的抗体能够维持多久。每个疫苗可能都会不一样。科兴的研究里有第二针后一个月打第三针的，打完两针，28天后打第三针，这第三针打完后28天，中和坑滴度是50，其实说不上很强的增强，再过半年，滴度就是10了。所以多打一针能维持多久是个问题 Moderna有个恒河猴的实验，半年打第三针，和人一样，中和抗体会到比第二针后高不少的程度，但两个月后，又回到了第二针后的水平。 从这些情况来看，目前第三针维持的时间上是值得怀疑的。 3.除了抗体外，第三针能带来什么？ 这是现在增强针讨论里被忽略的一个问题。大家可以想一下，隔个半年打第三针大幅增加下降的抗体，是个很高的标准吗？其实是个很低的标准啊。 免疫是什么意思，免疫就是接触抗原之后，形成记忆，再度遇到同样的抗原后，免疫系统迅速做出反应，这种反应的一个表现就是抗体会大幅增加。 所以我觉得我们现在有点把两个免疫反应的正常表现特殊化的情况。 一是接触抗原在免疫记忆建立后，在没再遇到抗原的情况下，抗体会在体内下降，因为人体不会不断生产用不上的抗体，很多人现在说半年抗体下降很多，很惊慌，这很奇怪，明明是必然的自然现象，为什么搞得那么大惊小怪。 二是免疫记忆建立后，再度遇到抗原，比如第三针疫苗，抗体又大幅增加。这也是正常的，因为免疫记忆建立了啊，你再遇到抗原，原来那些记忆细胞会迅速分化复制成大量产生抗体的细胞，自然会产生很多抗体，把抗体滴度拉到很高的水平。所以现在一些公司跑出来说，隔6个月打了第三针效果可好了，抗体拉得可高了，这不是废话吗？要是这时候抗体拉不上去，那你的疫苗不就是没建立免疫记忆吗？碰到病毒的时候怎么办，不就躺平了吗？ 要考虑，除了抗体拉升外，第三针，或者强生是第二针，对整个免疫反应，包括免疫记忆的影响。 这方面我觉得最近有两篇论文是研究比较深入的，都是关于mRNA疫苗的，但对所有的增强针其实都值得思考。第一篇是来自纽约的研究组，探讨的是mRNA疫苗接种者体内抗体识别广度，还有记忆B细胞的进化。 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.29.454333v1.full 这个研究看了mRNA疫苗第一针与第二针后抗体质量，这包括中和病毒的能力，也就是potency，还有丰度，就是识别抗原的广度（breadth）变化，发现什么呢？就是第一针到第二针后在这方面还有进展，第二针后就没什么长进了。和自然感染比，自然感染后还有这方面长期的变化。这意味着mRNA疫苗打第三针很可能只是提高抗体数量，别的不能指望太多。 另外一篇是宾大的研究组发表的，这个我个人认为更全面分析了mRNA疫苗接种后整个免疫记忆的形成。 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.23.457229v1.full 这个研究比了三类人，一是没感染过的打mRNA疫苗，二是感染过打mRNA疫苗，最后是感染过没打疫苗的人。看看这些人，在抗体变化，记忆B细胞变化，还有T细胞免疫，这三个免疫反应的不同方面的区别，特别是在时间维度上发生的变化。 这个研究发现什么呢？ 首先，抗体是在下降的，接种完成后一周是总抗体的高峰，之后两个月是以35天为半衰期下降，在3-6个月时下降就趋缓了，半衰期是60天。要注意这是总的抗体，如果看中和抗体，看对原始病毒株的，半衰期是更长的，也就是下降更缓，3-6个月半衰期是86天。这些无论接种前有没有感染过都一样的。对beta的中和抗体半衰期更长，长到什么程度呢，对于之前没感染过的人，3-6个月时是没变化的，半衰期是387天。自然感染的半衰期是111天。 为什么会出现这种情况，这就到第二部分了，产生抗体的功能B细胞的变化，以及免疫记忆里记忆B细胞的形成。这些细胞从3-6个月是不断增加的，同时，在这个过程中它们还在不断改变，累积识别的广度，就是对突变株的识别在增加。这可以解释为什么对突变株的中和能力下降在减缓。 上述都是涉及到抗体也就是体液免疫，细胞免疫也就是T细胞免疫也有形成，并且也可以识别突变株。要注意的是细胞免疫和体液免疫是相关的。像这个研究里发现CD4 T细胞免疫与抗体形成就有相关性，这也是很合理的，免疫系统不是孤立的，本身各个组成就是有相关性，互相协助的。 要注意的是，在这个研究里，疫苗接种者记忆B细胞对突变株的识别是要超过自然感染的。这些都显示疫苗很好。 但我们既然说到增强针了，我们就要考虑增强针能不能提高。在这个研究里可以参考比较康复后接种疫苗的人与没感染接种疫苗的人。发现什么呢？发现感染者接种疫苗后，抗体是增加了，但抗体衰减没有变化，记忆细胞与T细胞免疫都没有因为疫苗接种增加。 这两个研究合在一起意味着什么？意味着我们对新冠的免疫记忆或者免疫反应的总体质量在感染或初次接种mRNA疫苗时已经建立很好了，这是好事，但另一方法也意味着增强针的增强可能会非常局限在抗体的短期增加。 4.增强针需要什么样的研究？ 可以结合这两个研究的结果考虑一下，增强针需要什么样的研究。我们之前经常讨论增强针需要什么样的证据证明是打增强针的时候了。我们今天再讲另一个角度，就是你一个疫苗说可以做增强针，你应该拿什么证据出来。 现在增强针的抗体增加研究都集中在60岁以下甚至是55岁以下。这其实不是很合适，因为最早可能需要增强针的，很多会是老年人，你研究半天都是健康年轻人，最后这个针是给有基础疾病的老年人打，你这不是在乱搞吗？现在增强针不光在是否需要方面的证据有问题，增强针本身效果方面也需要更多证据。这方面应该要监管机构来做更多讨论制定标准，但现在是严重滞后。为什么这么说？因为我们现在看到报出来的数据是非常乱的。 参考一下儿童的试验要求。之前FDA是要求两个mRNA疫苗儿童试验增加人数，然后也提出要考虑延长跟踪时间。为什么？因为儿童感染风险有，但发展成重症的风险低，我在收益风险考虑上是不一样的，哪怕是紧急使用授权，我的标准可能也得和成年人不一样。大家想一下，增强针给谁用？打完疫苗的人用的。这些人什么特点，感染风险有，但重症风险一样降低了。所以你也要把这个情况考虑到标准里。