1.抗体药 抗体是人体免疫系统里的B细胞分泌的一种蛋白质。它可以非常特异地与某个抗原结合。感染新冠后能产生针对新冠病毒上的一些蛋白质的抗体，这些抗体会非常特异地与这些蛋白质结合。新冠病毒上的那些蛋白质就是抗原。针对同一个抗原，比如新冠的刺突蛋白，人体免疫系统可以产生很多不同的抗体，这些抗体与刺突蛋白上的不同位置结合。这种多样的抗体反应，就被称为多克隆。单克隆对应的，则是一个特异的抗体分子。 抗体是一种蛋白质，我们现在是可以大量生产蛋白质作为药物使用的。比如胰岛素就是一种蛋白质，现在给一型糖尿病病人使用的胰岛素，都是人工生产的。抗体也能像医用胰岛素一样，作为药物来生产。 药物生产的抗体都是单克隆。也就是只选择一个抗体分子，来大量生产。 每一个单克隆抗体，它结合抗原的位置是单一的。以新冠的单克隆抗体药为例，这些都是针对刺突蛋白的抗体，一个单克隆抗体，它会结合刺突蛋白上的特定位置。这时候就要考虑，病毒会突变，单一一个单克隆抗体，它虽然可以做到结合能力强，带来的抗病毒能力强，但有可能刚好碰到一个突变，影响了它结合病毒的位置，导致抗病毒能力下降。所以很多新冠抗体药是把两个不同的单克隆抗体药组合在一起使用，有时报道上说鸡尾酒疗法，就是指这种把两个单克隆抗体药一起使用的情况。 现在大规模进入使用的新冠抗体药有三种。一个是礼来的抗体药，它是两个单克隆抗体的组合。另一个是美国再生元公司（Regeneron）的抗体药，它也是两个单克隆抗体的组合。最后一个是Vir与葛兰素史克（GSK）合作的，就一个单克隆抗体。它是从针对SARS的抗体库里筛选出来的。因为它都能和SARS结合，可以推断它结合的位置对于冠状病毒来说是很保守的，不太可能发生突变。因此两家公司觉得自己的抗体不太会受病毒突变影响，就只用一个抗体。 这些抗体药在作用机理上是非常类似的。就是之前说的，非常高效地与病毒结合，阻止病毒进入细胞。所以在使用的时候都是在感染早期，阻止或减缓病毒在体内扩增的速度，然后以此缩短病人康复的时间，或者降低重症的风险。 2.抗体药的作用 在单克隆抗体的作用上，最近有很多争议。有些人出于各种目的，夸大了这类药物的适用范围，以及作用。前两天再生元的单克隆抗体药在《新英格兰医学杂志》上发表的一项临床试验结果，来说说这类药的适用人群与作用。 这是9月29号正式发表的论文，是一项三期临床试验的结果。人群是outpatient，就是门诊病人。这些病人不是住院的。单克隆抗体药一般都要在早期使用，静脉注射一次就是全部疗程，所以比较适合门诊病人。 这项临床试验招募3088名新冠病人。它招募病人的标准是核酸检测阳性72小时内，出现症状7天之内。这样保证是早期病人。临床试验终点是看能不能降低发展成重症的风险。所以要集中招募感染后有更高重症风险的，才容易有足够的重症人数来判断药物是不是有效。招募入组的病人会随机分配注射不同剂量的抗体药或安慰剂，追踪29天，看康复时间，是否需要住院，或者最不幸的是死亡。 从结果来看，1355人使用了2400毫克的抗体药，2400是总剂量，相当于两个单克隆抗体每个用1200，这里面发生住院或死亡的是18人，比例是1.8%。对应1341位安慰剂组病人，62位住院或死亡，比例是4.6%。对比下来，抗体药降低了住院或死亡风险是71.3%。 另一个低剂量组是1200毫克，736位药物组的病人中有7位发生了住院或死亡，比例是1%，安慰剂组748人里有24人，比例是3.2%，相对风险下降70.4%。两个剂量都能有效降低病人发展成重症或死亡的风险。但不是100%有效。 抗体在体内的半衰期相对长一些，也可以做预防。即给没有感染的人注射，来降低感染的风险。这个主要是给免疫缺陷的人用。这些人自身接种疫苗后也不一定能产生很好的免疫反应。预防性的注射抗体，可以起到保护作用。不过这个不像疫苗可以长期保护，注射的抗体在体内代谢完了就得重新再注射。 预防性使用抗体只会是极少数人，毕竟这是暂时的手段，不如疫苗在预防上效果好。另外抗体药的产量是有限的，1200毫克，2400毫克都是非常大的量，这些药的供应是有限的。成本也很高，现在基本都是政府采购，虽然用的病人不需要付钱，但采购价一剂应该在1000美元以上。 3.口服抗病毒药 10月1日默克宣布它与Ridgeback公司开发的口服新冠抗病毒molnupiravir在三期临床试验中显著降低了重症或死亡的风险，将向FDA申请紧急使用授权。如果申请成功将成为第一个进入实用且证实有效的口服新冠药物。 这个药物针对新冠复制过程中必不可少的复制自身RNA基因组的过程，与吉列德的瑞德西韦有类似之处。不过不同于瑞德西韦直接抑制病毒的RNA复制酶，molnupiravir是在让病毒复制RNA的过程中引入错误的碱基。 与瑞德西韦一样，之前molnupiravir是作为其它病毒的抗病毒药物研发的。瑞德西韦曾经作为丙肝药、Ebola病毒药物研发。molnupiravir作为流感药研发。还是与瑞德西韦一样，molnupiravir之前开发路程并不顺利。 这次默克宣布成功的临床试验，针对的是出现症状5天之内的轻到中症，没有打过疫苗的病人，然后必须有至少一项导致重症风险增加的因素（比如基础疾病）。病人每天吃8粒药（800毫克），疗程为5天，跟踪观察29天，比较住院或死亡风险有没有区别。 原计划入组1500人，现在也已接近招募到计划入组的人数。对775人有数据的受试者进行中期分析，发现药物显示了明显疗效，因此在独立的数据安全监督委员会建议下终止试验。药物组385人中28人住院，无死亡，对照组377人有53人住院，其中8人死亡。住院或死亡的比例药物组7.3%，对照组14.1%，即molnupiravir可以降低住院或死亡风险约50%。 40%的病人是有病毒基因组测序的，测出来80%是Gamma，Delta与Mu这几个突变株。从结果看，molnupiravi对这些突变株都显示有效。这倒不奇怪，molnupiravir针对的是病毒基因复制过程，这些出名的突变株，引起关注的突变是在刺突蛋白，自然不太会影响molnupiravir这种抗病毒药的有效性。 从供应量上来说，口服药相对抗体药提高产量更容易。默克预计今年，也就是2021年可以生产一千万个疗程。美国政府已经采购了170万个疗程，一个疗程的单价差不多是700美元，比抗体药的采购价便宜。不过就成本来说，这种小分子化学药的成本要低很多。 对于长期控制疫情来说，molnupiravir这类口服抗病毒药是非常重要的，因为它使用方便，通过这类使用方便的药物降低感染者的重症风险，可以提高我们与新冠共存的适应能力。之前的抗体药一样可以降低重症风险，但使用不方便，产量小，很难普及。不过即便是这类口服抗病毒药，作用不是取代疫苗，而是对现有以疫苗为主的防疫措施的一个补充。 4.以色列的重症病人到底是谁 特别是最近关于增强针的讨论，经常是指向以色列。像美国提出打增强针，一个很重要的原因是说以色列已经看到疫苗保护重症的能力在下降，它的时间线可能只是比美国早几个月，很快美国也会看到。 这两天正好看到一篇来自以色列的Haaretz报纸的文章，详细列举了一些当地重症病人的数据。标题是以色列那10%没有接种疫苗的人在导致现在的新冠危机，说得非常直白。 以色列12岁以上都可以接种疫苗。在这个可以接种的人群里，有15%的人没有接种，大概是110万人。然后10%是20岁以上的成年人，大概是75万多人。 如果光看9月28号的数据，这一天，以色列新增了57例重症，这里面63%的人，也就是大多数，都是没有接种疫苗的人。12例是接种过两针，9例接种过第三针。可以看到，没接种的人虽然在人口里占比很低，但在重症里却占比非常高。 如果看现在的重症总数，那么有644例，其中472例，也就是73%是没打疫苗的，123例打过两针疫苗，49例打过第三针。要注意，所有重症里只有一例是20岁以下的。可以看到没打疫苗的成年人，虽然是个少数人群，但却导致了绝大多数的新冠重症。 以色列现在有47例病人在ECMO上，这里面43个是没打疫苗的，只有两个是接种两针的，打了第三针的没有在ECMO上。要注意的是ECMO是个非常复杂的仪器，需要大量的人力支持。这些在ECMO上的没打疫苗的人，不少还是相对年轻的人，这些完全是可以避免的。 看总数，可以看出现在以色列新冠最大的挑战就是来自占人口少数的没接种疫苗的人。如果换到比例，那么可以看到打不打疫苗对个人风险的影响。 60岁以上没打疫苗的新冠死亡率是每十万人6.3人，如果打两针，是1.3人，如果三针是0.4。60岁以下，没打疫苗死亡每十万0.04例，打两针是0.02，打三针0.01。现在很多人看到以色列的数据，着重点都在第三针比两针有效果，更应该关注的是前两针提供的巨大改变。 而且要看到，以色列有一定比例的人一直不接种疫苗，这个比例是人口中的少数，但即便是这样的少数，却能因为大量的重症病人，对整个疫情造成巨大影响。这方面的参考意义并不小于它打第三针的情况。