辉瑞增强针 周三的时候，FDA正式提供了辉瑞第三针的批准。批准的是EUA，人群是65岁以上老年人，或高危人群，以及高感染风险人群中接种辉瑞超过6个月的，可以接种第三针。这个范围也是专家会最后同意的人群。 FDA批准意味着增强针可以作为一个安全有效的药物来上市。但疫苗还需要CDC推荐才能真的开始使用。特别是CDC要来确认具体的适用人群。FDA侧重的是疫苗本身的安全性有效性数据，CDC侧重的是是否有必要用，以及谁有必要用。 CDC是在周三与周四开了差不多一天半的ACIP专家会议来讨论第三针的问题，并且来确定辉瑞第三针的推荐。CDC推荐的前提是FDA批准，所以FDA周三完成了批准，也就让CDC可以在周四的时候投票做正式推荐。 投票是对四个问题投票，也就是四个人群需不需要增强针分别做了投票。 第一个人群是65岁以上或在长期照料机构居住的人，比如养老院。这个最后是15：0推荐辉瑞疫苗接种超过6个月的人接种第三针 第二个人群是50-64岁的，基础疾病导致发生突破性感染后重症风险比较高的人，也是推荐接种完6个月以上接种接种增强针。投票时13：2，通过，但能看到出现反对意见了。 第三个人群是18-49岁因基础疾病导致重症风险高，这个人群不是说完全推荐，是说根据个人情况做利弊分析后，可以打增强针，投票时9：6。可以看到它推荐的强度是在减弱的，之前两个人群是建议打增强针，到这个18-49岁重症风险高的人群，变成了个人根据自身情况来决定。从反对的票数也可以看出，专家们的支持力度反而降低了。 第四个人群是18-64岁，虽然没有重症风险，但因为职业或所处环境，处于高感染风险状态下的人，根据个人利弊分析后可以打增强针。这个ACIP会议上6：9，被否决。 所以新闻一出来都是说ACIP否决了一线工作人员接种增强针。但是，就像刚才介绍的，最后一切要以CDC主任签字的文件为准。在9月23号晚上，CDC的主任是否决了ACIP关于第四个人群的否决票，在CDC的正式推荐中，把第四个人群加进去了。 所以正式推荐的增强针包括以下四个人群。 一是65岁以上或住在长期照料结构的人，二是50-64岁因基础疾病重症风险高的人。这两个人群如果接种辉瑞疫苗超过半年建议打第三针。 第三是18-49岁因基础疾病重症风险高，第四是因职业或所处环境感染风险高，这两个人群接种辉瑞疫苗过半年，根据个人情况可以决定是否打增强针。 CDC的主任在解释自己为什么不遵循ACIP投票结果，把第四个人群加进去的时候说的是，这样可以和FDA的批准范围切合，而且因为面对瞬息万变的疫情，CDC要根据不完善的数据来做决定，她认为这是更合理的应对方案。 对于这个说法与做法，我个人的看法是这样的，按照规则确实可以不遵循这个投票结果做更改。但在现况下，这样更改不是最好的选择，给出的解释也没有说服力。 ACIP增强针的权衡讨论 ACIP上更新很多，也非常值得关注的是关于现在疫苗有效性变化的分析，以及增强针的风险收益权衡。 从有效性数据总结来看，至少对于美国，mRNA疫苗防重症可能出现下降的是65岁以上老年人，这个下降的原因可能是接种时间长也可能是Delta，更有可能两个都有贡献。 对于一般人群，那么防感染有效性出现下降，防重症没有区别。有基础疾病的人，也就是感染后重症风险高的人，与一线人员，也就是处于高感染风险环境的人，与一般人群的情况一样，防感染的有效性下降了，防重症没有。 基于这个有效性的变化，不难看出，现在可能需要去增强有效性的，最急迫的是65岁以上老年人与养老院的人。因基础疾病而重症风险高的与一线工作人员，从疫苗有效性看，还没有证据指向需要增强针。 现有疫苗有效性是一个方面，ACIP很关键的是基于现有疫苗有效性，来做增强针的风险收益评估。 要注意的是这种评估是基于不完善的信息的。因为增强针的收益是未知的，对于一个65岁以上的老年人，打了增强针，防重症有效性能提高到多少？是不知道的。以色列说可以降低风险10倍，但这个是跟踪两周的数据，再过一个月呢？不知道了。然后风险也是不清楚的，mRNA已知一个风险是心肌炎，第二针比第一针多，但第三针怎么样，也不知道。在这种情况下，CDC是做了多种不同假设的评估。比如假设心肌炎风险第三针和第二针一样，或者是两倍。又比如假设从增强针前各种不同的防重症有效性，大家都提高的95%防重症。根据这些不同的场景来推测不同年龄段的人，如果打增强针，防止的住院、感染是多少，遇到心肌炎是多少。 总的来说，65岁以上是收益大于风险最明显的，如果到18-24岁，这个就非常难说了，可以说是收益随着年龄下降，越来越不明显了。比如有个假设是第三针心肌炎是第二针两倍，所有人群按现在CDC跟踪的防重症有效性都增强到95%，18-29岁每百万增强针减少住院114例，但有4个女性会有心肌炎，男性48例。对男性来说这个很难说是有收益，如果是65岁以上，那么是减少了2080例住院。 以上是从收益风险看，如果从投入产出比看，也是年龄越低，投入越大产出越少。什么意思，在半年内减少一例住院，65岁以上老年人只要打481针增强针，18-29岁要打8738针。要注意，这里假设增强针6个月效果不变。 不过不要觉得65岁以上老年人打增强针投入产出比高，这些增强针的收益比起前两针都是渣。完成初次接种50次，半年内可以在65岁以上老年人中防止一例住院，增强针要多打10倍。18-29岁，初次接种396次，半年防一个住院，打增强针要多22倍。而且这个甚至比增强针在65岁以上老年人的481次还要高效。 所以无论什么标准，给没接种的人接种远重于增强针。 回到最后的推荐。从风险收益看，65岁以上与养老院的人肯定是收益大于风险，没问题。有基础疾病的人，并没有数据指出防重症下降，就开始有争议了，为此，基础疾病还被拆成了两个问题，一个是50以上，另一个是18-49。因为新冠风险是根据年龄来的，越高重症风险越大，而mRNA疫苗的心肌炎恰好是反的，年龄低风险高。所以这两个人群被要求分开考虑。50岁以上大部分专家还是认为值得推荐。到50以下，很多都觉得太多未知因素，最后虽然通过，但要注意是建议根据个体情况决定，可以说是反应出了这里的不确定性。 到了一线人员，这个就引起很多人反对了。首先人群太模糊了，适用人可以很多，这在数据不明确的情况下，很多专家感到不合适。其次，也有专家指出职业引起高风险这个说法本身就有问题，比如医护人员，很多感染不是在医院，是在社区，这和职业有关吗？唯一有关的是，他感染了不能工作，但我们需要他工作。 可是这个理由足以推荐增强针吗？比如一个年轻男性，他身体很健康，重症风险因为之前的疫苗接种已经很低了，难道要因为社会需要他上班，就推荐他去接种一个对他个人而言心肌炎风险可能大于防新冠重症收益的增强针吗？ 这种推荐基础理念的不同，导致了为什么ACIP投票否决了一线人员，CDC主任最后又否决了ACIP的否决。但就之前说的，这个问题完全可以通过更好的方式解决，比如单独拿出医护人员，或者等到更多资料后再来讨论这个人群。 强生疫苗的更新 这周强生提供了一些非常重要的数据更新，涉及到现行一针型新冠疫苗的有效性追踪与临床试验里两针型的数据，第二针勉强算作增强针吧： 就一针型疫苗而言，基于美国近40万人的真实世界研究，防感染有效性在79%（置信区间CI：77-80%），防住院有效性81%（CI：79-84%）。这项研究使用的是今年3月到7月的研究数据，在整个跟踪时间段内没有发现疫苗有效性出现变化，也未发现Delta占据主导后对有效性产生影响（同一时间点，Delta比例高的州有效性也与Delta比例低的州类似，这些都佐证Delta对强生疫苗有效性没有太大影响）。这些数据与申请EUA时的三期临床数据（当时观察时间约为2个月）接近。 两针型的三期临床试验公布了主要结果（详细数据未公布）。这种两针型是在一针后间隔两个月（56天）打第二针强生疫苗。对重症防护的有效性是100%，全球所有试验组中对有症状防护75%（此处应是指中症或以上，强生的临床试验测试标准比其它疫苗都高，因此检测出来多为中症以上，CI：55-87%）。若只考虑美国的试验组，防护有症状新冠的有效性为94%（CI：58-100%）。 从免疫学数据看，强生接种完一针后8个月内抗体未出现明显下降，两个月后打第二针，抗体提高到一针后的4-6倍，若间隔6个月，则是一针后的12倍。免疫学数据并未说明涉及多少人。一针后8个月内抗体未下降与间隔6个月后打第二针大幅提高抗体之前是发表过的，当时人数均很少，只有几十人，不排除这次的更新中有增加检测人数的可能性，但也可能只是增加了间隔两个月打第二针的抗体数据。 如果把这些研究和在一起，免疫数据与有效性结果表现出了一定相关性，抗体水平在8个月内未出现明显下滑，对应了真实世界跟踪期间有效性没有出现波动。而且CDC的研究也独立验证了强生在美国确实没出现有效性变化。 在半年甚至更多一些的跟踪时间内未观察到有效性下降这一点也与之前在南非近50万医务人员的跟踪结果类似。不同研究，从免疫反应的机理研究到有效性观察的流行病学数据能互相对应，增加了结论的可靠性。当然免疫数据之前公布的只有几十人，还是需要考虑数据量。不过从有效性数据看，似乎即便是强生的接种者，也没有太急切的需求去使用增强针。