1.中和抗体滴度与疫苗有效性的关联 为什么要关注辉瑞现在表现出来的差异，这和我们下一个话题也有关系，就是中和抗体滴度与疫苗有效性的关联。 这方面最近出了几个比较重要的研究。 一个是阿斯利康疫苗之前发表的。在它临床试验里的一部分人中检测了接种后的中和抗体滴度。发现如果与实际保护作用，也就是这些受试者后来发生感染的风险做关联分析，可以发现高滴度的人感染风险要低，而滴度低的人则感染风险高。 这样的研究显示了接种后产生更高的中和抗体滴度对应了更好的保护效果。那么这是一个疫苗，这种Moderna也出了一个非常类似的研究（https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.09.21261290v1.full）。它是把三期临床试验的人分成了三组，标准是接种完第二针后的中和抗体滴度，差不多也就是抗体滴度的峰值。 最后发现，最高的一个组，在之后跟踪的差不多三个时间内，有效性达到了96左右，如果是中间水平，那么在90.。那些在检测不到的，有效性是50。 这些研究可以用来做什么？最关键的是给以后的免疫桥接做基础，也就是说今后如果要研究一个增强针或新的疫苗，可以根据它到了多少抗体来决定。 这些不是用于个人预测保护的。这个还做不到。为什么？因为这些都是很大的区间，它是基于群体来预测疫苗需要达到的抗体反应，不是帮个体建立保护需要的基准的。而且它测得是一个峰值抗体滴度，我们普通在想的往往是，我打了疫苗几个月了去测一下，看看需不需要再打一针。这个是完全不同的问题。 当然，以后这些研究继续跟踪，然后加上发生突破性感染的数据，那么可能就能发现在多久或抗体降到多低，突破性感染的风险在增加。这可以帮助我们确认需要增强针的时间。 这些研究都很重要。但我觉得这样的研究现在必须也把疫苗在现实中的跟踪数据考虑在内，特别是辉瑞这个比较出来的问题。 为什么？因为这些研究的目的就是确立抗体或中和抗体与保护作用的关联。理想状态下不是针对某一个疫苗，而是要针对多个疫苗。碰上辉瑞这样意外的结果，我们就要考虑这种关联是否靠谱。 比如说我们以后根据抗体滴度来批准增强针，好几个疫苗抗体都很高，都批了。但最后过几个月有效的只有一个，怎么办？ 或者，我们根据抗体滴度下降来确认使用增强针，看到几个疫苗没明显下降就没用，但万一其中一个有效性实际已经下降了，这怎么办？或者我们使用了，但其中有的实际有效性并没有改变，那也是浪费。 另外关于中和抗体滴度和疫苗有效性关联，卡塔尔那个结果也是需要去思考的。它的结果里面，两个mRNA疫苗的第二针没有出现明显的增强效果。这个从中和抗体，甚至从疫苗的基本原理上都是很难理解的。 它发现第一针14天后到打第二针前，辉瑞对Delta的有效性是64.2，第二针14天后是53.5，Moderna第一针后是79，第二针后是84.8。第一针后的中和抗体是很低的，虽然两针间隔时间短，数据量有限，但很难解释为什么第二针和第一针的结果那么类似。 实际上，Moderna那个临床试验按中和抗体滴度分组的也出现了一样的情况，第29天也就是打完第二针后的一天，测中和抗体，18%的人是测不到的，但计算到第29天的有效性是90%。这意味着肯定还有其它因素在影响疫苗的有效性。Moderna的研究里指出如果你看在第29天的中和抗体，那么中和抗体贡献了有效性的68%。如果这个结论可以扩展，那么就是说疫苗有效性里还有不小的部分是非中和抗体介导的。 而这部分非中和抗体介导的有效性也是需要去搞清楚的。为什么？因为可以的化，以后评估疫苗也需要把这部分考虑进去。特别是现在的研究显示，对于突变，中和抗体滴度下降是比较明显的，但其它像细胞免疫好像不受影响。那么在面对那么多突变株的情况下，如果我们只看中和抗体滴度，评估疫苗有效性是可能出现偏差的。 大家记不记得Nature Medicine上那篇根据中和抗体滴度为疫苗有效性建模的文章。现在一个后续的研究也在预印版上发表的。它们发现现在的疫苗对于突变株，中和抗体下降的倍数是差不多的。也就是说mRNA疫苗和腺病毒疫苗对同一个突变，相对原始病毒，都会以类似的倍数下降，所以可以按原先的模型推断疫苗对突变株的有效性。 要注意，如果按照这个方法，辉瑞和Moderna对Delta是不会又显著差异的。但我们建模必须尊重现实，然后想办法改进。比如，如果能分析出其它免疫反应对疫苗有效性有影响，我们需要把这些因素加入建模中，做出更好的模型。 2.增强针出来了——给免疫抑制人群用 现在美国批准了一个增强针，准确的说是追加针。因为这是针对免疫抑制人群用的。这些人一开始的两针有可能根本没法激发免疫反应，所以现在建议多打一针，不是为了增强，而是通过追加一针，来提供基本的保护。 这次获批的是之前接种完两针mRNA疫苗的人，没有涉及强生疫苗。不过实际上免疫抑制人群在美国应该基本都是打mRNA疫苗，所以没有强生的信息影响不大。不过FDA、CDC也表示会尽快收集强生方面的信息，做出决定。 然后仍然是建议接种同一疫苗，也就是辉瑞的继续打辉瑞，Moderna继续打Moderna。当然，如果实在打不到一样的，可以换。 美国这里疫苗上市的流程是这样的，先由FDA批准，然后CDC来决定是否推荐使用。所以这次的第三针先是FDA修改了两个mRNA疫苗的紧急使用授权，批准免疫抑制人群用第三针。然后CDC开会推荐使用这第三针。 这次的免疫抑制人群涉及哪些？包括器官移植的人、做肾透析的人，然后与这些人免疫抑制程度类似的人，比如HIV没受药物控制，肿瘤患者，自身免疫病患者。 要注意的是这些人很可能打了第三针，免疫保护仍然非常有限。所以实际上还可以考虑用单克隆抗体做被动免疫。 在具体的实施上，免疫抑制人群打第三针是不需要医生批条的，只要到接种疫苗的地方说自己属于免疫抑制人群就可以。但实践上仍然推荐这些人在医生的指导下打第三针。 为什么？因为如果处于极端免疫抑制情况下，打的第三针可能是无效的。比如如果有个HIV感染者，没有使用抗病毒药物，体内CD4 T细胞极低，这种情况下直接打第三针极大概率不会有用。合适的做法是先用抗病毒药物控制HIV，等CD4 T细胞数上升后再接种。又比如一些淋巴癌患者，以及自身免疫疾病患者如类风湿性关节炎病人会用清除B细胞的抗体药。B细胞是负责产生抗体的，如果连B细胞都没有，那打再多针疫苗意义也不大。这些情况都是在医生的建议下，确定接种时机比较好。 免疫抑制人群受新冠影响也更大。美国免疫抑制人群是人口的3%不到，在没打疫苗的人里，感染新冠后住院的人中，免疫抑制人群占11%。反应了这个人群是高风险人群。而打完疫苗突破性感染中住院的，免疫抑制人群占了40%以上，可见免疫对这个群体的保护也不够，所以需要打第三针。 对于其他人群，即便是老年人，现在也没有证据需要打第三针。