Auch Sherlock Holmes (Benedict Cumberbatch) zeigt manchmal Nerven. Der Nikotinentzug und ein Mangel an aufregenden Fällen setzen dem genialen Ermittler gewaltig zu. Er ist nervös, gereizt und tödlich gelangweilt. Erst als ein verstörter junger Mann mit einer völlig verrückt klingenden Geschichte auftaucht, kommen seine Lebensgeister wieder auf Touren: Henry Knight (Russell Tovey) musste als kleiner Junge erleben, wie sein Vater in den Sümpfen von Dartmoor von einer hundeartigen Bestie zerfleischt wurde. Die Hintergründe der Attacke blieben ungeklärt, das blutrünstige Tier wurde nie aufgespürt. 20 Jahre später leidet Henry noch immer unter einem schweren Trauma.
Um endlich Klarheit über die damaligen Ereignisse zu bekommen und seine Ängste zu überwinden, bittet er Holmes und Dr. Watson (Martin Freeman) um Hilfe. Die beiden wittern eine spannende Herausforderung und machen sich umgehend auf den Weg ins ländliche Dartmoor. Der mysteriöse Hund ist in der Region längst zu einer schaurigen Legende geworden, die zahlreiche Touristen anlockt. Nicht weniger unheimlich erscheint die streng gesicherte Baskerville Militäranlage, die ein geheimes Forschungslabor beherbergt. Mit einer waghalsigen Hochstapelei verschaffen die zwei Spürnasen sich Zugang zu dem Areal. Sherlock ahnt, dass er hier der Lösung des rätselhaften Falls auf die Spur kommen könnte.
Allerdings gibt es Personen, die keinerlei Interesse an seinen Schnüffeleien haben. Bald wird Holmes bei einem nächtlichen Ausflug ins Moor selbst mit der grauenerregenden Bestie konfrontiert – ein Erlebnis, das den sonst so abgebrühten Mann in panische Angstzustände versetzt. Auch Henry fühlt sich immer stärker von der Bestie verfolgt und droht dem Wahnsinn zu verfallen. Mit aller Kraft kämpft Sherlock gegen seine Ängste an und versucht, Herr seiner Sinne und seines Verstandes zu bleiben. Erst als es schon fast zu spät ist, beginnt er das grausame Komplott zu durchschauen.