I Mystiske Mord har Mathilde og Theresa en nysgerrig og humoristisk tilgang til nogle af de mest kendte og spændende uopklarede sager, der findes ude i verden. I starten af hver episode åbner de en flaske vin, som de drøfter de grusomme detaljer over, mens de forsøger at finde rundt i de forskellige teorier og motiver.