El grupo escultórico fue descubierto en 1506 en el Esquilino, en Roma, e inmediatamente se identificó con el Laocoonte descrito por Plinio como la obra maestra de los escultores de Rodas: Agesandro, Atenodoro y Polidoro. Durante la guerra de Troya, Laocoonte, sacerdote troyano del dios Apolo, se opuso a la entrada del caballo de madera dentro de las murallas de la ciudad. Atenea y Poseidón, favorables a los griegos, enviaron desde el mar dos serpientes monstruosas que rodearon y asfixiaron a Laocoonte y a sus dos hijos.
Desde una perspectiva romana de la historia, la muerte de estos inocentes está relacionada con la huida de Eneas y, por lo tanto, con la fundación de Roma. A Julio II (1503-1513) no podía pasarle desapercibida una escultura de esta importancia, e inmediatamente la compró para colocarla en el Patio de las Estatuas, convirtiéndola así en el núcleo más importante del programa decorativo. Se ha debatido mucho sobre la fecha de creación de esta obra maestra de mármol, prevaleciendo actualmente una fecha en torno al 40-30 a.C.